Kimutatási határ és a mennyiségi határ. A kábítószer-tesztelési analitikai eljárások validálására vonatkozó irányelvek jóváhagyásáról. XVIII. Vizuális értékelés

A számszerűsítés határa

"... Kvantifikációs határ (LOQ) (analitikai meghatározásoknál): A vizsgálati mintában az analit vagy az analit legalacsonyabb koncentrációja, amely elfogadható pontossággal és megbízhatósággal számszerűsíthető, amint azt az együttműködő laboratóriumi vizsgálatok vagy más alkalmas módszerek bizonyítják. érvényesítés ... "

Egy forrás:

"ÉLELMISZER-TERMÉKEK. ELEMZÉSI MÓDSZEREK A GENETIKUSAN MÓDOSÍTOTT ORGANIZMUSOK ÉS AZOKBÓL SZERZETT TERMÉKEK MUTATÁSÁRA. ÁLTALÁNOS KÖVETELMÉNYEK ÉS MEGHATÁROZÁSOK. GOST R 53214-2008 (ISO 24276: 2006)"

(jóváhagyta a Rostekhregulirovanie rendje, 2008.12.25-től, N 708-st)

Hivatalos terminológia... Academic.ru. 2012.

Nézze meg, mi a "mennyiségi határ" más szótárakban:

mennyiségi határ - 3,7 mennyiségi határ [LOQ]: a minta tömegének szórása becslésének tízszeres növekedése. Megjegyzés: A LOQ értéket használják küszöbértékként, amely felett a tömeg ... ...

ismételhetőségi határ - 3,7 megismételhetőségi határ: A GOST R ISO 5725 1. szerint megismételhetőségi körülmények között elvégzett meghatározott számú mérés maximális és minimális értékének eredménye közötti abszolút különbség. Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

reprodukálhatósági határ 2.9. Reprodukálhatósági határ: Az az érték, amely alatt 95% -os valószínűséggel a reprodukálható körülmények között kapott két vizsgálati eredmény közötti különbség abszolút értéke található. Egy forrás … Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

ismételhetőségi határ (konvergencia) - 3.11. Megismételhetőségi határérték, amelyet 95% -os megbízhatósági szint mellett nem lép túl az ismételhető körülmények között kapott két mérés (vagy teszt) közötti különbség abszolút értéke. Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

Laboratóriumon belüli pontossági határérték - 3.11 laboratóriumi belső pontossági határ: A laboratóriumon belüli pontosság körülményei között kapott két elemzési eredmény között megengedett a feltételezett P valószínűség abszolút eltérése. Egy forrás … Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

reprodukálhatósági határ R - 2.19.2 R reprodukálhatósági határ: Két vizsgálati eredmény közötti különbség abszolút értéke reprodukálhatósági körülmények között (lásd 2.19.1.) 95% -os megbízhatósági szint mellett. 2.19.1., 2.19.2. (Megváltozott kiadás, cím \u003d 1. számú változás, IUS 12 2002). ... ... Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

MI 2881-2004: Ajánlás. GSE. Kvantitatív kémiai elemzési technikák. Vizsgálati eljárások az elemzési eredmények elfogadásához - MI 2881 2004 terminológia: ajánlás. GSE. Kvantitatív kémiai elemzési technikák. Eljárások az elemzési eredmények elfogadhatóságának ellenőrzésére: 3.17 kritikus különbség: A ... és az abszolút eltérés Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

GOST R 50779.11-2000: Statisztikai módszerek. Statisztikai minőségirányítás. Kifejezések és meghatározások - Terminológia GOST R 50779.11 2000: Statisztikai módszerek. Statisztikai minőségirányítás. Feltételek és meghatározások eredeti dokumentum: 3.4.3. (Felső és alsó) szabályozási határok Az ellenőrzési diagram határa, amely felett a felső határ, ... Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

GOST R 50779.10-2000: Statisztikai módszerek. Valószínűség és alapvető statisztikák. Kifejezések és meghatározások - Terminológia GOST R 50779.10 2000: Statisztikai módszerek. Valószínűség és alapvető statisztikák. Feltételek és meghatározások eredeti dokumentum: 2.3. (általános) populáció Az összes figyelembe vett egység összessége. Megjegyzés véletlenszerű változó esetén ... ... Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

RMG 61-2003: A mérések egységességének biztosítására szolgáló állami rendszer. A kvantitatív kémiai elemzési módszerek pontosságának, pontosságának, pontosságának mutatói. Értékelési módszerek - RMG 61 2003 terminológia: A mérések egységességének biztosítására szolgáló állami rendszer. A kvantitatív kémiai elemzési módszerek pontosságának, pontosságának, pontosságának mutatói. Értékelési módszerek: 3.12 Intralaboratóriumi pontosság: Pontosság ... Szótár-referenciakönyv a normatív és műszaki dokumentációk kifejezéseiről

AZ OROSZ FÖDERÁCIÓ EGÉSZSÉGÜGYI MINISZTÉRIUMA

ÁLTALÁNOS FARMAKÓPIAZAT

Az analitikai módszerek validálása OFS.1.1.0012.15

Először mutatták be

Az analitikai módszer validálása kísérleti bizonyíték arra, hogy a módszer alkalmas a rendeltetésének.

Ez az általános gyógyszerkönyv-monográfia szabályozza az analitikai módszerek jellemzőit, amelyeket validálásuk céljából határoztak meg, valamint a gyógyszerek minőség-ellenőrzésére szolgáló validált módszerek alkalmasságának megfelelő kritériumait: gyógyszerészeti anyagok és gyógyszerek.

A kvantitatív meghatározás módszereit, beleértve a szennyeződések és a tartalom határértékének meghatározására szolgáló módszereket, validálni kell. A hitelesítési technikákat szükség esetén validálják, hogy megerősítsék sajátosságukat.

A validálás során az analitikai módszert az alább felsorolt \u200b\u200bjellemzők szerint értékelik, a táblázatban megadott tipikus ajánlások figyelembevételével választják ki:

• sajátosság;
• kimutatási határ;
• mennyiségi határ;
• analitikai terület (tartomány);
• linearitás;
• helyesség (igaz);
• pontosság (precizitás);
• robusztus.

1. táblázat - A validálás során meghatározott módszerek jellemzői

Név specifikációk	A technikák fő típusai
	Hitelességi teszt	Szennyeződések		számszerűsítés
		Mennyiségi technikák	Tartalomkorlát	A fő hatóanyag, szabványosított komponensek	Hatóanyag az oldódási tesztben
Részletesség **)	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen
Kimutatási határ	Nem	Nem	Igen	Nem	Nem
A számszerűsítés határa	Nem	Igen	Nem	Nem	Nem
Analitikai terület	Nem	Igen	Nem	Igen	Igen
Linearitás	Nem	Igen	Nem	Igen	Igen
Jobb	Nem	Igen	*	Igen	Igen
Pontosság : - ismételhetőség (konvergencia) - köztes (laboratóriumi) pontosság
Fenntarthatóság	Nem	*	*	*	*

*) szükség esetén meghatározható;

**) az egyik analitikai módszer specificitásának hiánya kompenzálható egy másik analitikai módszer alkalmazásával.

A módszerek újbóli érvényesítését (újbóli validálását) a következő változtatáskor hajtják végre:

• az elemzés tárgyának megszerzésére szolgáló technológiák;
• a gyógyszer összetétele (elemzés tárgya);
• korábban jóváhagyott elemzési módszertan.

1. Sajátosság

A specifitás az analitikai technika azon képessége, hogy egyértelműen értékelje az analitot a kapcsolódó komponensek jelenlétében.

A validálandó módszer specifikusságának igazolása általában az ismert összetételű modellkeverékek elemzésének felhasználásával kapott adatok elemzésén alapul.

Az érvényesítendő módszer sajátossága igazolható az annak felhasználásával elvégzett valós objektumok elemzésének eredményeinek megfelelő statisztikai feldolgozásával, és ezzel párhuzamosan egy másik, nyilvánvalóan specifikus módszer alkalmazásával is (módszer, amelynek specifikussága bizonyított).

1.1 A hitelesség vizsgálati eljárásaihoz

Egy validált módszernek (vagy módszerkészletnek) megbízható információt kell szolgáltatnia az adott hatóanyagnak egy anyagban vagy dózisformában való jelenlétéről, ha az tartalmazza a receptben előírt komponenseket, amelyek kísérleti megerősítést igényelnek.

Egy gyógyszerkészítményben vagy gyógyszerkészítményben található hatóanyag hitelességét egy standard mintához képest, vagy más komponensekre nem jellemző fizikai-kémiai vagy kémiai tulajdonságok alapján állapítják meg.

1.2 Vizsgálati és szennyeződési vizsgálati eljárásokhoz

Ugyanezeket a megközelítéseket alkalmazzák a validált kvantitációs módszernél és a szennyeződések tesztelésénél is - fel kell mérni annak specifitását az analit számára, vagyis kísérletileg meg kell erősíteni, hogy a kísérő komponensek jelenléte nem befolyásolja nem kívánt módon az elemzés eredményét.

Megengedett az validált módszer specifitásának értékelése mind az ismert összetételű, az analitot tartalmazó modellkeverékek elemzésével, mind pedig a valós tárgyak elemzésének eredményeinek összehasonlításával, amelyeket egyidejűleg egy validált és más, nyilvánvalóan specifikus módszer alkalmazásával kapunk. A vonatkozó kísérletek eredményeit statisztikailag kell feldolgozni.

A teszt specifikusságának hiányát kompenzálni lehet egy újabb kiegészítő vizsgálattal.

A módszerek validálásakor adott esetben olyan gyógyszerkészítmények mintái alkalmazhatók, amelyek extrém körülményeknek (fény, hőmérséklet, páratartalom) vannak kitéve szennyeződések felhalmozása céljából, vagy bármilyen megfelelő módon kémiailag módosítottak.

A kromatográfiás technikáknál mutassa meg a két legelúciósabb anyag közötti felbontást a megfelelő koncentrációknál.

1. ÉSZLELÉSI HATÁR

A kimutatási határ az analit legkisebb mennyisége (koncentrációja) a mintában, amely validált módszerrel kimutatható (vagy becsülhető).

A kimutatási határértékeket a táblázatban feltüntetett esetekben általában az analit koncentrációjaként fejezzük ki (% relatív vagy millió ppm - ppm).

A technika típusától (vizuális vagy instrumentális) függően különböző módszereket alkalmaznak a kimutatási határ meghatározására.

2.1 Az elemzés eredményének vizuális értékelésével rendelkező módszerek esetében

Az analit különböző, ismert mennyiségű (koncentrációjú) mintáit teszteljük, és meghatározzuk azt a minimális értéket, amelynél az elemzési eredmény vizuálisan értékelhető. Ez az érték a kimutatási határ becslése.

2.2 Az analízis eredményének instrumentális értékelésével rendelkező módszerek esetében

2.2.1 Jel / zaj arány

Ez a megközelítés azokra a módszerekre alkalmazható, amelyeknél az alapzaj figyelhető meg. Hasonlítsa össze a kontroll kísérlethez és az analit alacsony koncentrációjú mintáihoz kapott jelértékeket. Megállapítják a mintában lévő analit minimális mennyiségét (koncentrációját), amelynél az analitikai jel és a zajszint aránya 3.

A talált érték a kimutatási határ becslése.

2.2.2 A jel szórásának és a kalibrációs grafikon meredekségének értékével

A detektálási határértéket (LO) a következő egyenlet találja meg:

PO \u003d 3,3 S/b,

hol S

b - az érzékenységi együttható, amely az analitikai jel és a meghatározott érték aránya (a kalibrációs görbe meredekségének érintője).

S és b

S S a a grafikon egyenletének szabad kifejezés. Ha szükséges, a kimutatási határérték elért értékét közvetlen kísérletekkel lehet megerősíteni az analit mennyiségével (koncentrációjával), amely közel van a kimutatási határérték talált értékéhez.

Általános szabály, hogy ha vannak adatok az anyag megbízható meghatározására alkalmas módszer megfelelőségére a specifikációban megállapított tartalomra vonatkozó szabvány feletti és alatti koncentrációiban, akkor nem szükséges meghatározni az ilyen módszer tényleges kimutatási határát.

1. MENNYISÉGI HATÁR

A mennyiségi meghatározás határértéke a mintában található anyag legkisebb mennyisége (koncentrációja), amelyet validált eljárás alkalmazásával lehet meghatározni a szükséges pontossággal és laboratóriumi (közbenső) pontossággal.

A mennyiségi határérték a mintákban található anyagok kis mennyiségének (koncentrációjának) és különösen a szennyező anyagok tartalmának értékelésére használt módszerek szükséges hitelesítési jellemzője.

A technika típusától függően a következő módszereket alkalmazzák a mennyiségi határ meghatározására.

3.1 Az elemzés eredményének vizuális értékelésével rendelkező módszerek esetében

Az analit különböző, ismert mennyiségű (koncentrációjú) mintáit teszteljük, és meghatározzuk azt a minimális értéket, amelynél az elemzési eredmény vizuálisan a kívánt pontossággal és laboratóriumi (közbenső) pontossággal elérhető.

3.2 Az elemzés eredményének instrumentális értékelésével rendelkező módszerek esetében

3.2.1 Jel / zaj arány

Megállapítják az analit minimális koncentrációját a mintában, amelynél az analitikai jel és a zajszint aránya körülbelül 10: 1.

3.2.2 A jel szórásának és a kalibrációs grafikon meredekségének értékével

A mennyiségi határértéket (LQR) a következő egyenlet számítja ki:

PKO \u003d 10 S/b,

hol S Az analitikai jel szórása;

b - érzékenységi együttható, amely az analitikai jel és a meghatározott érték aránya.

Kísérleti adatok jelenlétében a mért érték széles tartományában S és b a legkisebb négyzetek módszerével becsülhető meg.

Lineáris kalibrációs diagram esetén az érték S a szórással egyenlő S a a grafikon egyenletének szabad kifejezés. A kvantitatív meghatározás határértékének elért értéke, ha szükséges, közvetlen kísérlettel igazolható az analit mennyiségével (koncentrációjával), amely közel áll a kvantitatív meghatározás határértékéhez.

ha bizonyíték van arra, hogy a módszer képes az analit megbízható kimutatására a meghatározott sebességnél magasabb és alacsonyabb koncentrációban, akkor általában nem szükséges meghatározni a vizsgálat valódi határát.

1. AZ ELJÁRÁS ELEMZÉSI TERÜLETE

A technika elemzési területe az elemzés tárgyában meghatározott komponens analitikai jellemzőinek felső és alsó értéke (mennyisége, koncentrációja, aktivitása stb.) Közötti intervallum. Ezen az intervallumon belül az érvényesítendő módszer alkalmazásával kapott eredményeknek elfogadható szintű valódisággal és laboratóriumon belüli (közbenső) pontossággal kell rendelkezniük.

A módszerek analitikai területének méretére a következő követelmények vonatkoznak:

- a kvantifikációs technikákat a meghatározandó analitikai jellemző névleges értékének 80 és 120% -a közötti tartományban kell alkalmazni;

- az adagolás egységességének értékelési technikáinak a névleges dózis 70 és 130% -a közötti tartományban kell alkalmazandók;

- az oldódási tesztben alkalmazott vizsgálati módszereknek általában alkalmazhatónak kell lenniük az oldószer közegben a hatóanyag várható koncentrációjának 50–120% -án belül;

- a tisztaságra vonatkozó vizsgálati eljárásokat a "mennyiségi határ" vagy "kimutatási határ" és a meghatározott szennyező megengedett mennyiségének 120% -a között kell alkalmazni.

A technika analitikai területe a lineáris modellt kielégítő kísérleti adatok tartományából állapítható meg.

1. LINEARITÁS

A módszer linearitása az analitikai jel lineáris függőségének jelenléte a vizsgált mintában az analit koncentrációjától vagy mennyiségétől a módszer analitikai területén belül.

A módszer validálásakor annak analitikai területén való linearitását kísérletileg ellenőrizzük, legalább 5 minta analitikai szignáljának mérésével, az analit különböző mennyiségével vagy koncentrációjával. A kísérleti adatokat a legkisebb négyzetek módszerével dolgozzuk fel lineáris modell alkalmazásával:

y = b · x + a,

x - az analit mennyisége vagy koncentrációja;

y - a válasz nagysága;

b - lejtő;

a - szabad tag (OFS "Egy kémiai kísérlet eredményeinek statisztikai feldolgozása").

Számítandó és jelentendő mennyiségek b, a és a korrelációs együtthatót r... A legtöbb esetben lineáris összefüggéseket alkalmaznak, amelyek megfelelnek a 0,99 feltételnek, és csak a nyommennyiségek elemzésekor vesznek figyelembe lineáris összefüggéseket, amelyek esetében 0,9.

Bizonyos esetekben a kísérleti adatok lineáris közelítésének lehetősége csak matematikai transzformációjuk (például logaritmus) után biztosított.

Egyes elemzési módszerek esetében, amelyek elvben nem alapulhatnak a kísérleti adatok közötti lineáris összefüggésen, az anyag koncentrációját vagy mennyiségét nem lineáris kalibrációs görbék segítségével határozzák meg. Ebben az esetben az analitikai jelnek az analit mennyiségétől vagy koncentrációjától való függőségének grafikonja közelíthető meg egy megfelelő nemlineáris függvénnyel a legkisebb négyzetek módszerével, amely a megfelelő validált szoftver elérhetőségével megvalósítható.

1. JOBB

A módszer helyességét az jellemzi, hogy a felhasználásával végzett meghatározások átlagos eredményének eltérése az igaznak vett értéktől.

Egy validált technika akkor tekinthető helyesnek, ha az igaznak feltételezett értékek az e módszerrel kísérleti úton kapott megfelelő átlagos analitikai eredmények konfidencia intervallumain belül esnek.

A kvantifikációs technikák pontosságának értékeléséhez a következő megközelítések alkalmazhatók:

a) elemzés referenciaanyagok validált módszerével vagy az analit ismert tartalmú (koncentrációjú) modellkeverékeivel;

b) a validált módszertan és a példamódszer alkalmazásával kapott eredmények összehasonlítása, amelyek helyességét korábban megállapították;

c) az érvényesített technika linearitásának tanulmányozásának eredményei: ha az 5. szakaszban megadott egyenletben szereplő szabad kifejezés statisztikailag nem tér el szignifikánsan a nullától, akkor egy ilyen technika alkalmazása szisztematikus hibától mentes eredményeket ad.

Az "a" és "b" megközelítéseknél lehetséges a kapott adatokat a kísérletileg talált és a valós értékek közötti lineáris függőség (regresszió) egyenlete formájában ábrázolni. Ehhez az egyenlethez tesztelik a meredekség és az érintő egységének egyenlőségével kapcsolatos hipotéziseket b és a szabad kifejezés eltűnése a... Általános szabály, hogy ha ezeket a hipotéziseket 0,05 megbízhatósági szinten helyesnek ismerjük el, akkor az érvényesítendő módszer használata helyes, azaz elfogultságtól mentes eredményeket ad.

1. PONTOSSÁG

A technika pontosságát az jellemzi, hogy a használatával kapott eredmények szétszóródnak az átlagos eredmény értékéhez viszonyítva. Ennek a diszperziónak a mértéke a kellően nagy méretű mintához kapott egyetlen meghatározás eredményének szórása.

Bármelyik kvantifikációs módszer pontosságát a módszer analitikai tartományán belül az analit három szintjének (alsó, középső és felső) mindegyikének legalább három meghatározásának eredménye alapján értékelik. Megismételhető bármely vizsgálati módszer megismételhetősége, legalább hat meghatározás alapján, közel nominális analit tartalmú minták esetében. Sok esetben a pontosság értékelése a kísérleti adatoknak a legkisebb négyzetek módszerével történő feldolgozásának eredményei alapján végezhető el, amint azt az Általános Gyógyszerkönyv monográfiája „Kémiai kísérlet eredményeinek statisztikai feldolgozása” jelzi.

A pontosságot homogén mintákon kell tesztelni, és három módon értékelhető:

- megismételhetőségként (konvergencia);

- laboratóriumi (közbenső) precizitásként;

- mint laboratóriumok közötti pontosság (reprodukálhatóság).

Az egyes precíziós lehetőségek analitikai módszerének kiértékelésének eredményeit általában egy külön meghatározás eredményének szórásának megfelelő értéke jellemzi.

Általában egy eredeti technika kidolgozásakor meghatározzák a használatával elért eredmények megismételhetőségét (konvergenciáját). Ha a kidolgozott módszertant be kell vonni a szabályozási dokumentációba, akkor annak intraboratóriumi (közbenső) pontosságát is meghatározzák. A módszer laboratóriumok közötti pontosságát (reprodukálhatóságát) akkor értékelik, amikor azt feltételezhetően be kell vonni az általános monográfia, monográfia vagy a farmakopömi standard minták szabályozási dokumentációjának tervezetébe.

7.1 Megismételhetőség (konvergencia)

Az analitikai eljárás megismételhetőségét független eredmények alapján, ugyanazon szabályozott körülmények között, ugyanazon laboratóriumban (ugyanazon előadó, ugyanaz a berendezés, ugyanaz a reagenskészlet) rövid időn belül elértük.

7.2 Laboratóriumi (közbenső) pontosság

A validálandó módszer intralaboratóriumi (közbenső) pontosságát egy laboratórium működési körülményei között értékelik (különböző napok, különböző előadók, különböző felszerelések stb.).

7.3 Laboratóriumok közötti pontosság (reprodukálhatóság)

A validálandó módszer laboratóriumok közötti pontosságát (reprodukálhatóságát) különböző laboratóriumokban végzett vizsgálatokkal értékelik.

1. FENNTARTHATÓSÁG

Az validált módszer stabilitása az a képesség, hogy a táblázatban megadott optimális (névleges) körülmények között fenntartja a rá jellemző tulajdonságokat, valószínű kis eltérésekkel az elemzés ezen körülményeitől.

Az eljárás robusztusságát nem szabad meghatározni a könnyen kontrollálható vizsgálati körülmények között. Ez drasztikusan csökkenti a fenntarthatóság speciális tanulmányainak szükségességét.

A stabilitást csak azokban az esetekben kell vizsgálni, amikor a validálandó módszer olyan analitikai módszerek használatán alapul, amelyek különösen érzékenyek a külső körülményekre, mint például a különféle típusú kromatográfia és a funkcionális elemzés. Szükség esetén a módszertan stabilitásának értékelését annak kidolgozásának szakaszában végzik. Ha egy technika alacsony stabilitása valószínű, akkor annak alkalmasságát közvetlenül a gyakorlati felhasználás során ellenőrizni kell.

Az analitikai rendszer alkalmasságának tesztelése

Az analitikai rendszer alkalmasságának tesztelése a rendszer alapvető követelményeinek teljesülésének tesztje. A tesztelt rendszer speciális eszközök, reagensek, standardok és minták gyűjteménye, amelyeket elemezni kell. Az ilyen rendszerre vonatkozó követelményeket általában a megfelelő analitikai módszer általános monográfiájában határozzák meg. Így az analitikai rendszer alkalmasságának ellenőrzése a validálandó eljárás részét képező eljárássá válik.

Az érvényesítési eredmények bemutatása

Az analitikai módszer validálási protokolljának tartalmaznia kell:

- teljes leírása, amely elegendő a reprodukcióhoz és tükrözi az elemzéshez szükséges összes feltételt;

- értékelt jellemzők;

- minden olyan elsődleges eredmény, amelyet az adatok statisztikai feldolgozása tartalmazott;

- a validált módszer kifejlesztése vagy ellenőrzése során kísérletileg nyert adatok statisztikai feldolgozásának eredményei;

- szemléltető anyagok, például nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával vagy gázkromatográfiával kapott kromatogramok másolatai; elektroforamák, elektronikus és infravörös spektrumok; fényképek vagy rajzok vékonyréteg- vagy papírkromatográfiával készített kromatogramokról; a titrálási görbék ábrái, kalibrációs grafikonok;

- következtetés a validálandó módszer alkalmasságáról egy szabályozási dokumentumba történő felvételre.

Az egyes analitikai módszerek validálási anyagait összevont validációs jelentés formájában kell elkészíteni.

A FÖISKOLA

DÖNTÉS

Az Eurázsiai Gazdasági Unióról szóló, 2014. május 29-i szerződés 30. cikkével és az Eurázsiai Gazdasági Unió területén a gyógyszerforgalom egységes elveiről és szabályairól szóló, 2014. december 23-i megállapodás 3. cikkének (2) bekezdésével összhangban az Eurázsiai Gazdasági Bizottság igazgatósága

úgy döntött:

1. Jóváhagyni a kábítószer-tesztelési analitikai eljárások validálásához csatolt iránymutatásokat.

(2) Ez a határozat a hivatalos kihirdetésétől számított hat hónap elteltével lép hatályba.

Az igazgatóság elnöke
Eurázsiai Gazdasági Bizottság
T. Sargsyan

Útmutató a kábítószer-tesztelés analitikai eljárásainak validálásához

ÁLTAL JÓVÁHAGYOTT
Az igazgatóság határozatával
Eurázsiai Gazdasági Bizottság
2018. július 17-én kelt N 113

I. Általános rendelkezések

(1) Ez az útmutató meghatározza a gyógyszerek tesztelésére szolgáló analitikai módszerek validálásának szabályait, valamint felsorolja azokat a jellemzőket, amelyeket e módszerek validálása során értékelni kell, és amelyek szerepelnek az Eurázsiai Gazdasági Unió tagállamai (a továbbiakban: a tagállamok, Unió).

(2) A gyógyszerek tesztelésére szolgáló analitikai eljárás validálásának célja a rendeltetési célra való alkalmasságának dokumentálása.

II. Definíciók

3. Jelen útmutató alkalmazásában olyan fogalmakat használnak, amelyek a következőket jelentik:

"analitikai eljárás" - a gyógyszerek tesztelésének technikája, amely magában foglalja az analitikai vizsgálat elvégzéséhez szükséges műveletek sorrendjének részletes leírását (beleértve a vizsgálati minták, standard minták, reagensek előkészítésének, a berendezés használatának, a kalibrációs görbe felépítésének leírását, használt számítási képletek stb.);

"reprodukálhatóság" - olyan tulajdonság, amely jellemzi a laboratóriumok közötti tesztelés pontosságát;

"alkalmazási tartomány (analitikai terület)" (tartomány) - a mintában lévő analit legnagyobb és legkisebb koncentrációja (mennyisége) közötti intervallum (ideértve ezeket a koncentrációkat is), amelyre vonatkozóan az analitikai eljárás elfogadható szintű pontossággal, pontossággal és linearitással rendelkezik;

a "linearitás" az analitikai jel egyenesen arányos függése a mintában lévő analit koncentrációjától (mennyiségétől) a technika alkalmazási tartományában (analitikai területe);

"visszanyerés (visszakeresés)" (visszanyerés) - a kapott átlag és a valós (referencia) értékek aránya, figyelembe véve a megfelelő konfidencia intervallumokat;

"megismételhetőség (vizsgálaton belüli pontosság)" az eljárás pontossága, ha az ismételt vizsgálatokat ugyanazon üzemi körülmények között hajtják végre (például ugyanazon elemző vagy elemzői csoport, ugyanazon a berendezésen, ugyanazon berendezéssel ugyanazok a reagensek stb.) rövid időn belül;

"helyesség" (pontosság, igazosság) - az elfogadott valódi (referencia) és a kapott érték közelsége, amelyet a nyitottság értéke fejez ki;

"mennyiségi határ" - a minta legkisebb mennyisége a mintában, amely megfelelő pontossággal és pontossággal számszerűsíthető;

„kimutatási határ” - a mintában található legkisebb detektálható mennyiség, amely nem feltétlenül pontosan számszerűsíthető;

"pontosság": az eredmények (értékek) közelségének (diszperzió mértéke) kifejezése az ugyanazon homogén mintából előírt körülmények között vett több mintán elvégzett méréssorozatok között;

"köztes pontosság" - a laboratóriumon belüli variációk (különböző napok, különböző elemzők, különböző felszerelések, különböző reagensek (tételek) stb.) hatása az ugyanazon mintából vett azonos minták vizsgálatának eredményeire sorozat;

"specifitás" - az analitikai technika azon képessége, hogy egyértelműen értékelje a meghatározandó anyagot a vizsgálati mintában jelen lévő egyéb anyagtól (szennyeződések, bomlástermékek, segédanyagok, mátrix (közeg) stb.) függetlenül;

"robusztusság" - az analitikai eljárás azon képessége, hogy robusztus legyen a kisméretű, meghatározott körülmények között bekövetkező változások hatásaihoz vizsgálati körülmények között, ami azt mutatja, hogy robusztus a szokásos (szokásos) használat során.

III. Validálandó analitikai eljárások típusai

4. Ez az útmutató a 4 leggyakoribb analitikai eljárás típusának validálásával foglalkozik:

a) azonosítási tesztek (hitelesség);

b) tesztek a szennyeződések mennyiségi meghatározására (mennyiségi vizsgálatok a szennyezőanyag-tartalomra);

c) tesztek a mintában lévő szennyeződések határának meghatározására (határellenőrzések a kontroll szennyeződésekre);

d) az aktív egység kvantitatív tesztjei a vizsgálati mintában lévő hatóanyag-molekula aktív részének meghatározására.

5. A gyógyszerek minőségének ellenőrzésére használt összes analitikai technikát érvényesíteni kell. Ez az útmutató nem terjed ki az analitikai módszerek validálására az ezen útmutató 4. bekezdésében nem szereplő vizsgálattípusok esetében (például oldódási tesztek vagy egy gyógyszerészeti anyag részecskeméretének (diszperziójának) meghatározása stb.).

6. Az azonosítás (hitelesség) vizsgálatai általában a vizsgálati és a referenciaanyagok tulajdonságainak (pl. Spektrális jellemzők, kromatográfiai viselkedés, reaktivitás stb.) Összehasonlítását jelentik.

7. A szennyeződések mennyiségi meghatározásának és a mintákban lévő szennyeződések határértékének meghatározására irányuló vizsgálatok célja a minta tisztaságának jellemzőinek helyes leírása. A szennyeződések mennyiségi meghatározására szolgáló módszerek validálásának követelményei eltérnek a mintában lévő szennyeződések határának meghatározására szolgáló módszerek validálásának követelményeitől.

8. A kvantitatív vizsgálati eljárások arra irányulnak, hogy mérjék a vizsgálati mintában lévő analit tartalmát. Ebben az útmutatóban a mennyiségi meghatározás egy gyógyszerészeti anyag fő összetevőinek kvantitatív mérésére vonatkozik. Hasonló érvényesítési paraméterek vonatkoznak egy hatóanyag vagy egy gyógyszer egyéb összetevőinek mennyiségi meghatározására. A teszt validálási paraméterei felhasználhatók más analitikai eljárásokban (például oldódási tesztekben).

Az analitikai eljárások célját világosan meg kell határozni, mivel ez határozza meg az érvényesítési jellemzők megválasztását, amelyeket értékelni kell.

9. Az analitikai eljárás következő jellemző validációs jellemzőit értékelik:

a) pontosság (valódiság);

b) pontosság (pontosság):

ismételhetőség;

közepes (intrababoratóriumi) pontosság;

c) specifitás;

d) kimutatási határ;

e) mennyiségi határ;

f) linearitás;

g) alkalmazási tartomány (analitikai terület).

10. A különféle analitikai eljárások validálásának legfontosabb validációs jellemzőit a táblázat mutatja.

Asztal. Validációs jellemzők a különböző típusú analitikai eljárások validálásához

Érvényesítés		Analitikai módszer típusa
jellegzetes		tesztek azonosítás	szennyeződéstesztek		kvantitatív tesztek
		(hitelesség)	mennyiségi tartalom	korlátozza a tartalmat	oldódás (csak mérés), tartalom (aktivitás)
Jobb
Pontosság
	ismételhetőség
	közepes pontosság
Konkrétitás **
Kimutatási határ
A számszerűsítés határa
Linearitás
Alkalmazási tartomány

________________
* Ha a reprodukálhatóság meghatározva van, akkor nincs szükség középpontosságra.

** Egy elemzési módszer specifikusságának hiányát egy vagy több további analitikai módszer alkalmazásával lehet kompenzálni.

*** Bizonyos esetekben szükség lehet rá (például amikor a kimutatási határ és a kimutatott szennyezőanyag-tartalom meghatározott határa közel van).

Jegyzet. "-" - a tulajdonságot nem értékelik, "+" - a tulajdonságot értékelik.


A meghatározott listát az analitikai eljárások validálásakor jellemzőnek kell tekinteni. Lehetséges olyan kivétel, amely külön indokolást igényel a gyógyszer gyártója részéről. Az analitikai technika olyan jellegzetességét, mint a stabilitás (robusztusság), a táblázat nem mutatja, de az analitikai technika fejlesztésének megfelelő szakaszában figyelembe kell venni.

Újrahitelesítésre (újbóli érvényesítésre) lehet szükség a következő esetekben (de nem csak ezekre korlátozódik):

egy gyógyszerészeti anyag szintézisének sémájának megváltoztatása;

a gyógyszer összetételének megváltozása;

az analitikai módszertan változása.

Az érvényesítést nem hajtják végre, ha a gyártó ezt indokolja. A meghosszabbítás mértéke a bevezetett változtatások jellegétől függ.

IV. Az analitikai eljárások validálásának módszertana

1. Az analitikai módszerek validálásának módszertanára vonatkozó általános követelmények

11. Ez a szakasz összefoglalja az analitikai módszerek validálásakor figyelembe veendő jellemzőket, valamint néhány megközelítést és ajánlást mutat be az egyes analitikai módszerek különböző validációs jellemzőinek megállapításához.

12. Bizonyos esetekben (például a specifitás bizonyításakor) számos analitikai módszer kombinációja alkalmazható egy gyógyszerészeti anyag vagy gyógyszer minőségének biztosítására.

13. Az érvényesítés során összegyűjtött összes releváns adatot és az érvényesítési teljesítmény kiszámításához használt képleteket be kell mutatni és elemezni kell.

14. Az ebben az útmutatóban vázoltaktól eltérő megközelítések is alkalmazhatók. A kérelmező felelős az érvényesítési eljárás és a protokoll kiválasztásáért. Ebben az esetben az analitikai módszer validálásának fő célja a módszer rendeltetésszerű alkalmasságának megerősítése. A biológiai és biotechnológiai termékek analitikai módszereinek összetettsége miatt eltérhetnek az ebben az útmutatóban leírtaktól.

15. A validációs vizsgálat során ismert és dokumentált jellemzőkkel rendelkező referenciaanyagokat kell használni. A referenciaanyagok szükséges tisztasága a tervezett felhasználástól függ.

16. A különféle érvényesítési jellemzőket e szakasz külön alszakaszai tárgyalják. Ennek a szakasznak a felépítése tükrözi az analitikai módszer fejlesztésének és értékelésének folyamatát.

17. A kísérleti munkát úgy kell megtervezni, hogy a megfelelő validációs jellemzőket egyidejűleg tanulmányozzák, megbízható adatokat szolgáltatva az analitikai módszer képességeiről (pl. Specifitás, linearitás, alkalmazási tartomány, valószerűség és pontosság).

2. Sajátosság

18. A specifikussági vizsgálatokat az azonosítási, a szennyeződési és a kvantifikációs tesztek validálása során kell elvégezni. A specifikusság-megerősítési eljárások az analitikai módszer tervezett felhasználásától függenek.

19. A specifitás megerősítésének módja azoktól a feladatoktól függ, amelyekre az analitikai technikát szánják. Nem minden esetben lehet megerősíteni, hogy az analitikai módszer specifikus egy adott analitra (teljes szelektivitás). Ebben az esetben ajánlott 2 vagy több elemzési módszer kombinációját alkalmazni.

Egy elemzési módszer specifikusságának hiányát egy vagy több további analitikai módszer alkalmazásával lehet kompenzálni.

20. A különféle típusú vizsgálatok specifikussága a következőket jelenti:

a) az azonosítás vizsgálatakor - annak megerősítése, hogy az eljárás lehetővé teszi az analit azonosítását;

b) szennyeződések vizsgálata során - annak megerősítése, hogy a technika lehetővé teszi a mintában lévő szennyeződések helyes felismerését (például rokon vegyületek, nehézfémek, oldószer-maradványok tartalmának vizsgálata stb.);

c) kvantitatív tesztekben - annak megerősítése, hogy a technika lehetővé teszi a mintában lévő analit tartalmának vagy aktivitásának megállapítását.

Azonosítás

21. Megfelelő azonosítási tesztnek képesnek kell lennie megkülönböztetni a mintában esetlegesen jelen lévő, szerkezetileg szorosan kapcsolódó vegyületeket. Az analitikai eljárás szelektivitása megerősíthető pozitív eredményekkel (esetleg ismert standard mintával való összehasonlítással) az analitot tartalmazó minták esetében, és negatív eredményekkel az azt nem tartalmazó minták esetében.

22. A hamis pozitív eredmények hiányának megerősítésére azonosítási teszt végezhető hasonló szerkezetű vagy az analit kísérő anyagok esetében.

23. A vizsgálatot potenciálisan befolyásoló anyagok kiválasztását indokolni kell.

Számszerűsítés és szennyeződésvizsgálat

24. Az analitikai eljárás specifitásának kromatográfiás elválasztási módszerrel történő megerősítésekor reprezentatív kromatogramokat kell benyújtani az egyes komponensek megfelelő azonosításával. Hasonló megközelítéseket kell alkalmazni más elválasztáson alapuló technikákhoz is.

25. A kritikus elválasztásokat a kromatográfiában a megfelelő szinten kell tanulmányozni. Kritikus elválasztások esetén a 2 legjobban eluálódó komponens felbontási értékét kell beállítani.

26. Nem specifikus kvantitációs módszer alkalmazása esetén további analitikai módszereket kell alkalmazni, és meg kell erősíteni a teljes módszerkészlet specifikumát. Például, ha a kvantitatív meghatározást a titrimetriás módszerrel hajtják végre egy gyógyszerészeti anyag felszabadulása során, az kiegészíthető a szennyeződések megfelelő vizsgálatával.

27. A megközelítés megegyezik a szennyeződések számszerűsítésével és tesztelésével kapcsolatban is.

Szennyeződésminták jelenléte

28. Szennyeződési minták jelenlétében az analitikai eljárás specificitásának meghatározása a következő:

a) a mennyiségi meghatározáshoz meg kell erősíteni az anyag meghatározásának szelektivitását szennyeződések és (vagy) a minta egyéb komponenseinek jelenlétében. A gyakorlatban ezt úgy végezzük, hogy a mintához (gyógyszerészeti anyag vagy gyógyszer) megfelelő mennyiségű szennyeződést és (vagy) segédanyagot adunk, és ha bizonyíték van arra, hogy nincs hatásuk a hatóanyag mennyiségi meghatározásának eredményére;

b) a szennyeződések vizsgálatakor a specifitás megállapítható úgy, hogy bizonyos mennyiségben hozzáadunk egy szennyeződést egy gyógyszerhez vagy gyógyszerhez, és ha bizonyíték van arra, hogy ezek a szennyeződések elválnak egymástól és (vagy) a minta egyéb komponenseitől.

Nincs minta szennyeződés

29. Ha nincsenek szennyeződésekre vagy bomlástermékekre vonatkozó referenciaanyagok, a specificitás megerősíthető a szennyeződéseket vagy bomlástermékeket tartalmazó minták vizsgálati eredményeinek összehasonlításával egy másik validált módszer (például gyógyszerkönyv vagy más validált analitikai (független) módszer) eredményeivel. Adott esetben a szennyeződések referenciaanyagainak tartalmazniuk kell azokat a mintákat, amelyeket meghatározott stressz körülmények között tároltak (fény, hő, páratartalom, savas (bázikus) hidrolízis és oxidáció).

30. Számszerűsítés esetén 2 eredményt kell összehasonlítani.

31. Szennyeződésvizsgálat esetén össze kell hasonlítani a szennyező profilokat.

32. Annak igazolására, hogy az analit csúcsa csak egy komponensnek felel meg, célszerű tanulmányokat végezni a csúcsok tisztaságáról (például diódarendszer-detektálás, tömegspektrometria alkalmazása).

3. Linearitás

33. A lineáris összefüggést az analitikai módszer teljes alkalmazási körében kell értékelni. Meg lehet erősíteni közvetlenül gyógyszerészeti anyagon (a fő standard oldat hígításával) és (vagy) a gyógyszerkomponensek mesterséges (modell) keverékeinek külön lemért részein a javasolt módszerrel. Ez utóbbi szempont a módszer alkalmazási körének (analitikai területe) meghatározása során tanulmányozható.

34. A linearitást vizuálisan értékeljük az analitikai jel ábrázolásával az analit koncentrációjának vagy mennyiségének függvényében. Ha egyértelmű lineáris összefüggés van, a kapott eredményeket megfelelő statisztikai módszerekkel kell feldolgozni (például egy regressziós vonal kiszámításával a legkisebb négyzetek módszerével). A teszt eredmények matematikai átalakítására lehet szükség a kvantifikáció és a minta koncentrációi közötti linearitás eléréséhez a regressziós elemzés előtt. A regressziós vonal elemzésének eredményei felhasználhatók a linearitás mértékének matematikai értékelésére.

35. Linearitás hiányában a teszt adatait matematikai úton kell átalakítani a regressziós elemzés előtt.

36. A linearitás megerősítéséhez meg kell határozni és bemutatni a korrelációs együtthatót vagy a determinációs együtthatót, a lineáris regressziós metszetet, a regressziós vonal meredekségét és az eltérések négyzetének maradványösszegét, és csatolni kell egy grafikont az összes kísérleti adattal.

37. Ha a linearitás semmilyen matematikai transzformációnál nem figyelhető meg (például az immunanalitikai módszerek validálásakor), akkor az analitikai jelet a mintában lévő analit koncentrációjának (mennyiségének) megfelelő függvényével kell leírni.

V. Alkalmazási tartomány (analitikai terület)

39. Az analitikai módszer alkalmazási területe annak céljától függ, és a linearitás vizsgálatával kerül meghatározásra. Az alkalmazási tartományon belül az eljárásnak biztosítania kell a szükséges linearitást, helyességet és pontosságot.

40. Az analitikai módszerek következő alkalmazási területeit (analitikai területek) kell elfogadni a legkevesebbnek:

a) a hatóanyag mennyiségének meghatározása gyógyszerészeti anyagban vagy gyógyszerkészítményben - a névleges koncentráció (tartalom) 80 százalékos koncentrációjától (koncentrációjától) 120% -áig (koncentrációig);

b) az adagolás egységessége érdekében - 70 százalékos koncentrációtól (tartalomtól) 130 százalékos koncentrációig (tartalomig), ha a gyógyszer esetében az adagolási formától függően nem indokolt szélesebb tartomány (például adagolt inhalátorok);

c) oldódási teszthez - a névleges felhasználási tartomány ± 20 százaléka (abszolút). Például, ha a módosított hatóanyag-leadású készítmény előírásai az első óra 20 százalékától a 24 órán belüli bejelentett tartalom 90 százalékáig terjednek, az érvényesített felhasználási tartománynak a deklarált tartalom 0 és 110 százaléka között kell lennie;

d) szennyeződések meghatározására - a szennyeződések kimutatási határától a specifikációban meghatározott 120% -os értékig;

e) Rendkívül erős szennyeződések, illetve toxikus vagy nem kívánt farmakológiai hatások esetén a kimutatási határnak és a mennyiségi határnak arányosnak kell lennie azzal a szinttel, amelyen ezeket a szennyeződéseket ellenőrizni kell. A fejlesztés során alkalmazott szennyeződési vizsgálati eljárások validálásához szükség lehet az analitikai tartomány beállítására a feltételezett (lehetséges) határ közelében;

f) ha a mennyiségi meghatározást és a tisztaságot egyszerre vizsgálják egy teszt alkalmazásával, és csak 100% -os standardot alkalmaznak, akkor a lineáris függőségnek az analitikai módszer teljes alkalmazási tartományában kell lennie, kezdve a szennyeződés jelentési küszöbétől (a gyógyszerekben lévő szennyeződések tanulmányozásának és a követelmények megállapításának szabályainak megfelelően számukra az Eurázsiai Gazdasági Bizottság által jóváhagyott előírásokban), a mennyiségi meghatározáshoz a specifikációban meghatározott 120 százalékos tartalomig.

Vi. Jobb

41. Az analitikai eljárás teljes körű alkalmazásának pontosságát meg kell állapítani.

1. A hatóanyag mennyiségi meghatározása

Gyógyszerészeti anyag

42. A helyesség felmérésére számos módszer használható:

analitikai technika alkalmazása ismert tisztaságú analitra (például standard anyagra);

validált analitikai módszerrel kapott analitikai eredmények és a helyesnek ismert módszerrel és / vagy független módszerrel kapott eredmények összehasonlítása.

A pontosság a pontosság, a linearitás és a specificitás megállapítása után vonható le.

Gyógyszer

43. A helyesség felmérésére számos módszer használható:

analitikai technika alkalmazása egy gyógyszer összetevőinek mesterséges (modell) keverékein, amelyekhez előre meghatározott mennyiségű analitot adtak;

a gyógyszer összes összetevőjéből származó minták hiányában lehetőség van előre meghatározott mennyiségű gyógyszerkészítmény hozzáadására a gyógyszerhez, vagy összehasonlíthatók egy másik technika alkalmazásával kapott eredmények, amelyek helyessége ismert, és (vagy) független technika.

A pontosság, a linearitás és a specificitás meghatározása után következtethetünk.

2. A szennyeződések mennyiségi meghatározása

44. A pontosságot olyan mintákon (gyógyszerészeti anyag és gyógyszer) határozzák meg, amelyekhez ismert mennyiségű szennyeződést adtak.

45. Meghatározott szennyeződések és (vagy) bomlástermékek mintáinak hiányában elfogadható az eredmények összehasonlítása független módszerrel kapott eredményekkel. A hatóanyag analitikai jelének használata megengedett.

46. \u200b\u200bMeg kell határozni az egyes szennyeződések tartalmának vagy azok összegének kifejezett kifejezési módját (például tömegszázalékban vagy százalékban a csúcs területéhez viszonyítva, de minden esetben a fő analitishoz viszonyítva).

47. A pontosságot 3 különböző koncentráció legalább 9 meghatározása alapján értékelik, a teljes felhasználási tartományra kiterjedően (azaz 3 koncentráció és 3 ismétlés minden koncentrációra). A meghatározásoknak tartalmazniuk kell a módszertan minden szakaszát.

48. A pontosságot a nyitottság értéke százalékban fejezi ki az elemzett mintához ismert mennyiségben hozzáadott anyag mennyiségi meghatározásának eredményei alapján, vagy a kapott átlag és a valós (referencia) értékek különbsége alapján, figyelembe véve a megfelelő konfidencia intervallumokat.

Vii. Pontosság

49. A vizsgálati és szennyeződési vizsgálatok validálása magában foglalja a pontosság meghatározását.

50. A pontosságot 3 szinten állítják be: ismételhetőség, köztes pontosság és reprodukálhatóság. A pontosságot homogén, hiteles minták felhasználásával kell meghatározni. Ha lehetetlen homogén mintát kapni, akkor megengedett a pontosság meghatározása mesterségesen előkészített (modell) minták vagy mintaoldat felhasználásával. Az analitikai eljárás pontosságát általában egy variancia, szórás vagy variációs együttható formájában fejezik ki egy méréssorozatban.

VIII. Megismételhetőség

51. Az ismételhetőséget úgy határozzuk meg, hogy legalább 9 koncentráció-meghatározást végzünk az analitikai módszer alkalmazási tartományán belül (3 koncentráció és 3 ismétlés minden koncentrációhoz), vagy legalább 6 koncentráció-meghatározással a 100% analit tartalmú mintákhoz.

IX. Közepes (laboratóriumon belüli) pontosság

52. A köztes pontosság megállapításának mértéke az analitikai eljárás alkalmazásának körülményeitől függ. A kérelmezőnek meg kell határoznia a véletlenszerű tényezők hatását az analitikai eljárás pontosságára. A vizsgálandó jellemző változók a különböző napok, elemzők, felszerelések stb. Nem szükséges külön megvizsgálni ezeket a hatásokat. A különféle tényezők hatásának tanulmányozása során előnyösebb a kísérleti tervezés alkalmazása.

X. Reprodukálhatóság

53. A reprodukálhatóság a laboratóriumok közötti kísérlet pontosságát írja le. A reprodukálhatóságot az analitikai módszer szabványosítása esetén kell meghatározni (például amikor az az Unió gyógyszerkönyvében vagy a tagállamok gyógyszerkönyvében szerepel). A reprodukálhatóságra vonatkozó adatoknak a regisztrációs dokumentációba történő felvétele nem szükséges.

XI. Adatok bemutatása

54. A pontosság minden típusára fel kell tüntetni a szórást, a relatív szórást (variációs együtthatót) és a konfidencia intervallumot.

XII. Kimutatási határ

55. A kimutatási határ meghatározásának különböző megközelítései vannak attól függően, hogy a technika instrumentális vagy nem instrumentális. Más megközelítések is megengedettek.

XIII. Vizuális értékelés

56. A vizuális értékelés alkalmazható mind nem hangszeres, mind hangszeres technikákhoz. A kimutatási határértéket az analit ismert koncentrációjú mintáinak elemzésével és annak minimális tartalmának meghatározásával állapítják meg, amelynél megbízhatóan kimutatható.

XIV. Az észlelési határérték értékelése a jel / zaj arány szempontjából

57. Ez a megközelítés csak azokra az analitikai eljárásokra alkalmazható, amelyeknél az alapzaj figyelhető meg.

58. A jel / zaj arány meghatározását úgy végezzük, hogy összehasonlítjuk az ismert alacsony koncentrációjú mintákból nyert jeleket a vak mintákból származó jelekkel, és meghatározzuk azt a minimális koncentrációt, amelynél az analit megbízhatóan kimutatható. A 3: 1 és 2: 1 közötti jel-zaj arány elfogadhatónak tekinthető a detektálási határérték szempontjából.

XV. A kimutatási határ értékelése az analitikai jel szórásától és a kalibrációs görbe meredekségétől

59. A kimutatási határ (LOD) a következőképpen fejezhető ki:

hol:

60. A k értéket az analit kalibrációs görbéjéből számítják ki. Az s becslése többféleképpen is elvégezhető:

b) a kalibrációs görbe mentén. Elemezze a kapott kalibrációs görbét azon minták esetében, amelyek analit tartalma közel van a kimutatási határértékhez. A regressziós egyenes maradvány szórása vagy az ordinátatengellyel való metszéspont szórása (a lineáris regresszió metszéspontjának szórása) használható szórásként.

XVI. Adatok bemutatása

61. Meg kell jelölni a kimutatási határértéket és annak meghatározásának módszerét. Ha a kimutatási határ meghatározása vizuális vagy jel-zaj arányértékelésen alapul, a megfelelő kromatogramok bemutatása elegendőnek tekinthető annak igazolásához.

62. Ha a kimutatási határértéket számítással vagy extrapolációval kapják meg, akkor a becslést elegendő számú minta független tesztelésével kell megerősíteni, az analit tartalma a kimutatási határnak megfelelő vagy ahhoz közel.

XVII. A számszerűsítés határa

63. A mennyiségi határérték a mintában található alacsony anyagtartalom meghatározására használt módszerek szükséges validálási jellemzője, különösen a szennyeződések és (vagy) bomlástermékek meghatározására.

64. A mennyiségi határ meghatározásának többféle megközelítése lehetséges, attól függően, hogy a technika instrumentális vagy nem instrumentális. Más megközelítések megengedettek.

Xviii. Vizuális értékelés

65. A vizuális értékelés alkalmazható mind a nem hangszeres technikákhoz, mind az instrumentális eszközökhöz.

66. A mennyiségi meghatározás határát általában úgy határozzuk meg, hogy elemezzük az ismert analitkoncentrációjú mintákat, és megbecsüljük azt a minimális szintet, amelyen az analit elfogadható pontossággal és pontossággal számszerűsíthető.

XIX. Jel-zaj kvantifikációs határérték felmérés

67. Ez a megközelítés csak azokra a mérési módszerekre alkalmazható, amelyekben az alapzaj figyelhető meg.

68. A jel-zaj arány meghatározása úgy történik, hogy összehasonlítjuk az ismert alacsony analitikai koncentrációjú mintákból nyert mért jeleket a vak mintákból kapott jelekkel, és meghatározzuk azt a minimális koncentrációt, amelynél az analit megbízhatóan számszerűsíthető. A jellemző jel-zaj arány 10: 1.

XX. Kvantifikációs határérték becslése a jel szórásából és a kalibrációs meredekségből

69. A mennyiségi határ (LQR) a következőképpen fejezhető ki:

hol:

s az analitikai jel szórása;

k a kalibrációs görbe meredekségének érintője.

70. A k értéket az analit kalibrációs görbéjéből számítják ki. Az S többféleképpen becsülhető:

a) a vak minta szórásával. Az analitikai jelet elegendő számú vakra mérjük, és kiszámoljuk az értékek szórását;

b) a kalibrációs görbe mentén. Elemezze a kapott kalibrációs görbét a mintákhoz olyan analittal, amely közel van a kvantitációs határhoz. A regressziós egyenes maradvány szórása vagy az ordinátatengellyel való metszéspont szórása (a lineáris regresszió metszéspontjának szórása) használható szórásként.

XXI. Adatok bemutatása

71. Meg kell jelölni a mennyiségi határértéket és annak meghatározásának módszerét.

72. A mennyiségi határértéket utólag meg kell erősíteni, elegendő számú minta elemzésével, amelynek analit tartalma megegyezik a kvantitációs határértékkel vagy azzal közel.

73. A fent felsoroltaktól eltérő megközelítések elfogadhatók lehetnek.

XXII. Stabilitás (robusztusság)

74. A stabilitás (robusztusság) vizsgálatát a fejlesztés szakaszában kell elvégezni, a kutatás mennyisége a vizsgált analitikai módszertantól függ. Meg kell mutatni az elemzés megbízhatóságát a módszer paramétereinek (feltételeinek) szándékos változtatásával.

75. Ha a mérési eredmények az analitikai eljárás alkalmazási körülményeinek változásától függenek, szigorúan ellenőrizni kell az ilyen feltételek betartását, vagy meg kell határozni az óvintézkedéseket a vizsgálat során.

76. Annak biztosítása érdekében, hogy az analitikai módszer érvényessége megmaradjon annak alkalmazásakor, a robusztusság vizsgálatának egyik következménye a rendszer alkalmassági paramétereinek sorozatának létrehozása kell legyen (pl. Felbontási teszt).

77. A paraméterek általános variációi a következők:

az analitikai technikákban alkalmazott oldatok stabilitása;

kivonási idő.

A folyadékkromatográfia variációs paraméterei a következők:

a mobil fázis pH-jának megváltoztatása;

a mobil fázis összetételének változása;

különböző oszlopok (különböző sorozatok és beszállítók);

hőfok;

a mobil fázis sebessége (áramlási sebesség).

A gázkromatográfia variációs paraméterei:

különböző oszlopok (különböző sorozatok és beszállítók);

hőfok;

vivőgáz sebessége.

XXIII. A rendszer alkalmasságának értékelése

78. A rendszer alkalmassági értékelése számos elemzési technika szerves része. Ezek a tesztek azon az elgondoláson alapulnak, hogy a berendezés, az elektronika, az analitikai műveletek és az elemzendő minták egy teljes rendszert alkotnak, és mint ilyeneket ki kell értékelni. Rendszeralkalmassági kritériumokat kell meghatározni egy adott módszerhez, és azoknak az érvényesítendő analitikai módszer típusától kell függeniük. További információk megtalálhatók az Unió Gyógyszerkönyvében vagy a tagállamok Gyógyszerkönyvében.



A dokumentum elektronikus szövege
a Kodeks JSC készítette és ellenőrizte:
hivatalos oldal
Eurázsiai Gazdasági Unió
www.eaeunion.org, 2018.07.20

Minden instrumentális módszert a zaj bizonyos szintje jellemez, amely a mérési folyamat sajátosságaihoz kapcsolódik. Ezért mindig van egy olyan tartalmi határérték, amely alatt egy anyag egyáltalán nem detektálható megbízhatóan.

Kimutatási határ С min, P - a legkisebb tartalom, amelynél egy adott konfidenciaszinttel rendelkező komponens jelenléte kimutatható ezzel a módszerrel.

A detektálási határértéket a minimális analitikai jellel is beállíthatjuk y min, amely magabiztosan megkülönböztethető a kontroll kísérlet jétől - y háttér.

A Chebyshev-egyenlőtlenséget alkalmazó statisztikai módszerek bebizonyították, hogy a kimutatási határ kvantitatív módon meghatározható az expresszióval

Ahol s háttér az analitikai háttérjel szórása; S az érzékenységi együttható (néha egyszerűen "érzékenységnek" hívják), ez jellemzi az analitikai jel reakcióját a komponens tartalmára. Az érzékenységi együttható a kalibrációs függvény első deriváltjának értéke egy adott koncentráció-meghatározáshoz. Egyenes vonalú kalibrációs görbéknél ez a lejtő érintő:

(figyelem: ne keverje össze érzékenységi tényezőS val vel szóráss!)

Vannak más módszerek is a kimutatási határ kiszámítására, de ezt az egyenletet használják leggyakrabban.

A kvantitatív kémiai elemzés során általában a meghatározott tartalom vagy koncentráció tartományát adják meg. Ez a meghatározott tartalom (koncentráció) ezen tartomány által előírt értéktartományát jelenti, amelyet a meghatározott koncentrációk alsó és felső határai korlátoznak.

Az elemzőket gyakrabban érdekli a meghatározott koncentráció alsó határa tól től n vagy tartalom m n módszerrel meghatározott komponens. A meghatározott tartalom alsó határán túl általában a relatív szórással meghatározható minimális mennyiséget vagy koncentrációt veszik

. .

Példa

Az oldatban lévő vas tömegkoncentrációját spektrofotometriás módszerrel határoztuk meg, a Fe 3+ ion szulfosalicilsavval való kölcsönhatásának eredményeként színeződött oldatok optikai sűrűségének mérésével. A kalibrációs függőség felépítéséhez megmértük a szulfosalicilsavval kezelt vas növekvő (meghatározott) koncentrációjú oldatainak optikai sűrűségét.

Az összehasonlító oldat optikai sűrűsége (a reagensek kontrollkísérlete, azaz vas hozzáadása nélkül (háttér)) 0,002; 0,000; 0,008; 0,006; 0,003.

Kiszámítja vas kimutatási határérték.

Döntés

1) A legkisebb négyzetek módszerével végzett számítások eredményeként (lásd az 5. ellenőrzési feladat példáját) megkapjuk a kalibrációs grafikon felépítésének értékeit.

Számított értékek egy kalibrációs grafikon felépítéséhez

2) A táblázat adatai alapján kiszámítjuk az érzékenységi együtthatót, vagyis a kalibrációs függőség (S) szög-együtthatóját.

3) Számolja ki háttér szórása, mi a 0,0032 az optikai sűrűség mértékegységei.

4) A kimutatási határérték mg / cm 3 lesz

6. ellenőrzési feladat

Határozza meg a vas kimutatási határát a vízben.

Kezdeti adatok : a háttér (referenciaoldat) optikai sűrűségének értéke a vas meghatározására szolgáló kalibrációs grafikon elkészítésekor 0,003 volt; 0,001; 0,007; 0,005; 0,006; 0,003; 0,001; 0,005. Az oldatban lévő vas koncentrációjának megfelelő optikai sűrűségek értékeit az 5. ellenőrzési feladat táblázata mutatja be.

Számítsa ki a vas detektálási határértékét mg / cm 3 -ben az S érzékenységi együtthatók szerint, amelyet az 5. ellenőrzési feladat végrehajtásakor a legkisebb négyzetek módszerével kalibrációs grafikon elkészítéséhez kapott adatok alapján számítottak ki;